Tenkuuji Takeru, có cha là một thợ săn ma đã chết vào 10 năm về trước, đã chết dưới tay một con quái vật tà ác được biết đến với cái tên Ganma (Nhãn Ma) khi đang cố gắng bảo vệ người bạn thời thuơ ấu của mình, Tsukimura Akira khỏi đòn tấn công. Một ẩn sĩ bí ẩn đã làm cho Takeru sống lại và trao cho cậu chiếc thắt lưng có tên gọi là Ghost Driver và những vật được gọi là Eyecon (Nhãn Hồn), một thiết bị có thể dùng để thấy những sinh vật ma quái như hồn của các sinh vật đã chết, Ganma và những Rider khác giống như Ghost. Ẩn sĩ ấy nói với Takeru rằng cậu có 99 ngày để thu thập 15 Eyecon còn lại để có thể có được cuộc sống vĩnh hằng, và cậu phải chiến đấu với Ganma với tư cách Kamen Rider Ghost để tìm kiếm chúng. Cậu được hỗ trợ bởi nhà sư Onari, người đã từng hỗ trợ cha cậu với tư cách là một thợ săn ma và Akari, người đang cố tìm những cơ sở khoa học đằng sau những lần chạm trán hiện tượng siêu nhiên của họ. Những kẻ cản đường cậu chính là Fukami Makoto, một chàng trai trẻ bí ẩn còn sống có khả năng sử dụng Ghost Driver để biến thân thành Kamen Rider Specter và bọn Ganma được dẫn dắt bởi Aran và người hỗ trợ bí ẩn của hắn.
